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Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) conseguiram avanço promissor na luta contra o câncer de mama, testando substancias naturaisO grupo, liderado pela bióloga Glaucia Santelli, do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), com apoio da FAPESP e do CNPq, conseguiu interromper a divisão de células tumorais, levando algumas à morte, graças à ação de compostos químicos extraídos de esponjas do mar e da raiz de uma árvore. O desafio agora é superar o obstáculo da síntese química e iniciar os testes clínicos e a produção dos medicamentos.

As duas substâncias - geodiamolídeo (da esponja) e o pterocarpano (da raiz da árvore Platymiscium floribundum) - apresentaram excelentes resultados depois de atacarem as células mais agressivas do tumor. Os compostos foram testados, in vitro, em células normais e tumorais. O grande trunfo foi descobrir que um deles atinge apenas as tumorais. O geodiamolídeo, cujos testes já foram divulgados para a comunidade científica internacional, tem o poder de interferir apenas nas células do câncer, o que não ocorre com os medicamentos convencionais, usados na quimioterapia, que atingem tanto células normais, quanto tumorais, ocasionando a típica queda de cabelos.

Em entrevista ao Brasilianas.org, Santelli explica que, ao contrário da árvore, a utilização das esponjas, da espécie Geodia corticostylifera, não se deu por acaso. A esponja é um organismo imóvel, o que exige dela bons mecanismos de defesa contra os predadores, chamando a atenção da ciência. “Ela normalmente sintetiza várias substâncias antimicrobianas que a protegem”.

O geldemolídio atua de duas formas. Numa delas, se ele age sobre os microfilamentos da célula, ela morre, indo para a apoptose (a morte celular). A outra diz respeito a sua capacidade de diminuir drasticamente a movimentação celular, bloqueando a saída de novas células do tumor primário.

Com o medicamento à base do geodiamolídeo, não se eliminarão as outras drogas da terapia contra o câncer de mama. Contudo, com o novo agente, a perspectiva de cura definitiva será potencializada. “Se eu conseguir eliminar a metáfase [processo necessário para que ocorra a divisão da célula], vou reduzir o problema ao câncer primário”, afirma a bióloga, ao destacar que atualmente a cirurgia para retirada de tumor geralmente não exclui o tratamento com drogas, pois algumas células primárias ainda continuam a proliferação.

Atividade biológica do composto marítimo

Outro ponto verificado pela pesquisadora e sua equipe foi quando se analisou o efeito do geodemolídio depois de atuar sobre células tumorais extremamente agressivas. Verificou-se, nas imagens em terceira dimensão, que, após o tratamento, as células apresentaram aspecto de normalidade, respondendo mais como um tecido normal do que como uma célula tumoral. “Percebeu-se que era possível reverter também o comportamento moral da célula para uma situação mais favorável. Isso faz com que você consiga controlar a proliferação do tumor na mama”, conta Santelli.

Já nas linhas de células menos agressivas, o composto interferiu mais na movimentação das células. Calculou-se a velocidade de migração das células antes e após o tratamento com o geodemolídio. Sob a ação da substância, as células se movimentaram com menor intensidade, o que significa que elas tem menos capacidade de sair da lesão primária e proliferar pelo corpo.

Para chegar a tais constatações, seguiu-se algumas etapas fundamentais. Primeiro, foi preciso verificar se o composto da esponja, ainda em estado bruto, apresentava alguma atividade contra células, testando a viabilidade celular. Depois, observou-se uma curva: à medida que se aumentava a concentração, diminuía-se a viabilidade, o que significa que se tratava de um bom candidato.

O passo seguinte foi identificar alguma alteração no citoesqueleto da célula, ou seja, a forma estrutural da célula. No citoesqueleto, há dois elementos importante: os microfilamentos e os microtúbulos. “Se eu atuar no microfilamento, eu estarei impedindo essa célula de se movimentar. Se o composto atua sobre o microtúbulo, bloqueia-se a divisão celular”.

Esse processo da pesquisa com os geodiamolideos também contou com a colaboração da pesquisadora Marisa Rangel, que fez doutorado no laboratório de Santelli e que hoje trabalha no Instituto Butantã.

Com esses parâmetros, Santelli pôde ir para a etapa química, para purificar o composto e, assim, identificar qual a fração dele, numa escala mais fina, age diretamente sobre a célula do câncer. Esse processo pode não ser tão simples quanto parece, pois muitas vezes o composto tem efeito graças a interação sinergística de várias moléculas diferentes. “Isolá-las pode acarretar na inutilidade do composto, que se modifica as células em estado bruto”, pondera.

Mas por que o geodiamolídeo não transforma a vida de uma célula normal também num inferno? Santelli explica que ele entra, preferencialmente na célula tumoral devido a uma questão de permeabilidade da membrana. Assim, acredita-se que as células normais da mama são impermeáveis ao composto, não dando a ele outra opção, a não ser invadir a célula tumoral.

Agora é com a química

O grupo de Santelli só poderá começar os testes pré-clínicos, com animais, e os clínicos, com seres humanos, depois que o grupo do químico Rodrigo Cunha, do Laboratório de Biologia Química da Universidade Federal do ABC (UFABC), finalizar o trabalho de síntese do geodiamolídeo. “Outra vantagem da síntese é que eu posso manipular a molécula, de modo que ela tenha menos efeitos colaterais”, acrescenta a professora da USP.

A parceria com o ICB-USP, diz Cunha, é fundamental para que os resultados obtidos por Santelli, em laboratório, possam conquistar o mercado. “Estamos na metade do caminho, procurando condições para ter melhor e maior rendimento, pois temos que pensar na questão da eficiência”.

O trabalho de síntese do geodiamolídeo é tese de doutorado de um dos alunos de Rodrigo Cunha, Edgar Antonio Ferreira. Ambos acreditam que em dois anos o processo será concluído. A maior dificuldade está no desenvolvimento de uma técnica de síntese diferente da praticada na Europa, onde a molécula de geodiamolídeo já foi sintetizada, mas por um processo mais caro e menos sustentável.

A estratégia brasileira é utilizar reações dentro do contexto da chamada “química verde”, com produtos e reagentes que não são danosos ao meio ambiente. Um diferencial com o que é realizado em outros países está na substituição de catalizadores metálicos por enzimas.

“Fizemos um planejamento completamente novo. Assim como na construção de um carro, você pode construí-lo de várias maneiras. Na nossa arquitetura molecular, estamos preocupados com a realização de uma síntese prática, ambientalmente benigna, com moléculas simples e baratas”, diz Cunha.

A síntese química também é importante para solucionar o problema da disponibilidade do material em organismos vivos. O químico conta que foram necessários 20Kg de esponja seca para isolar alguns poucos miligramas de geodiamolídeo puro, demonstrando a inviabilidade de extração da natureza. Como exemplo, cita o caso do Taxol, substância presente na casca da árvore do gênero taxos, e que é utilizada amplamente no mercado para o desenvolvimento de medicamentos para diversos tipos de câncer.

Para isso, Cunha e Ferreira bolaram um planejamento. Primeiro, foi preciso conhecer a estrutura complexa da molécula. O estado da arte da química orgânica permite que se estude estruturas químicas e depois se planeje uma estratégia para a construção dessa molécula, por meio do processo chamado de análise retrossintética.

Obtida a estrutura química do geodiamolídeo, e realizados os testes clínicos, Cunha e Santelli poderão buscar parceria com grandes indústrias farmacêuticas e patentear a molécula. “Creio que medicamento deve ser o mais barato possível”, enfatiza a bióloga. Já Cunha afirma que, caso não haja interesse do setor farmoquímico, o composto será de domínio público.

Pterocarpano nordestino

A descoberta do pterocarpano se deu depois que pesquisadores em Fortaleza começaram a estudar substâncias extraídas da raiz da árvore que tombou. A curiosidade levou a pesquisadora Gardenia Militão, na época da Universidade Federal do Ceará (UFC), a defender tese de doutorado sobre o assunto, intitulado Propriedades Anticâncer de Pterocarpanos Naturais, em 2007.

Hoje professora no Centro de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Pernambuco, Militão demonstrou o potencial anticâncer do composto. Como no laboratório da UFC não havia condições para fazer algumas abordagens, em determinado momento da pesquisa, Militão aceitou a colaboração de Santelli e seu grupo no ICB-USP.

A especialidade do pterocarpano, observada pelos pesquisadores, corresponde ao processo de divisão celular, a mitose. A célula tem um fuso mitótico, que orienta os cromossomos para que fiquem centralizados no meio da célula durante a divisão. para que isso aconteça, os microtúbulos devem se organizar em dois pólos. Essa movimentação é feita graças à ação de diversas moléculas. Com a chegada do pterocarpano à célula, os dois centríolos (nos pólos que se dividem) ficam juntos.

“Se essa situação é prolongada, o mecanismo de checagem dessa célula vai detectar uma anormalidade, levando a célula à morte. A suposição é de que a substância pterocarpano atue sobre uma proteína motora, responsável pela separação dos pólos”, esclarece Santelli.

Ao contrário do geodiamolídio, o pterocarpano não está tão próximo de sua síntese no laboratório de Rodrigo Cunha, na UFABC. Não por dificuldades técnicas, mas por falta de pessoal que o faça. “Já fomos apresentados ao pterocarpano, mas ainda não começamos a fazer [a síntese], pois com nossa equipe voltada para o geodiamolídeo, falta mão de obra para a outra tarefa”, lamenta o professor, para quem a síntese química tem papel central nas pesquisas biológicas e médicas no país, mas só agora começa a ser valorizada. “A comunidade química no Brasil demorou para começar a fazer trabalhos interdisciplinares, para se aproximar com biólogos”, constata.

Santelli também enfatiza a importãncia da interação entre tantas disciplinas, envolvidas em uma mesma pesquisa. “A integração entre disciplinas é a coisa mais difícil de se fazer no Brasil, pois ela só ocorre de uma forma natural. Temos, durante o desenvolvimento das minhas pesquisas, algumas metodologias, sempre agregando pós-graduandos e pós-doutorandos, nas áreas de biologia, química, farmácia”.

Inclusive design gráfico, da área de “humanas”. Um dos equipamentos mais caros do ICB-USP, o microscópio que projeta as imagens em terceira dimensão e a cores no computador, é manipulado por um profissional das imagens e das artes, que não estava no dia que a reportagem visitou o laboratório, e não por um cientista. “Por isso não posso nem ligar para você ver como é”, desculpa-se Santelli.

Abaixo, os dois artigos, em inglês, que mostram detalhadamente as etapas da pesquisa com o geodiamolídeo.



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